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辛西娅3.0:生命的极简主义

来源:南方周末 作者:张淼 发布时间:2016年04月26日 21:12 点击:

辛西娅3.0是仅有473个基因的细菌。(南方周末资料图/图)

最少的基因组,但依然具有自我复制能力,更重要的是,它是在实验室里合成出来的。六年前,基因测序先驱克雷格·文特尔创造了一个具有901个基因的生命,现在,他领导的团队创造了一个只有473个基因的生命。这是极简主义在生命科学领域的一次伟大胜利。

辛西娅,这个听起来像美丽姑娘的名字,再次成为人类探索生命起源的新希望。

2016年3月25日,美国《科学》杂志报道,基因组测序先驱克雷格·文特尔(Craig Venter)带领的团队报告称,他们设计并制造出了仅有473个基因的细菌。这是目前具有最小基因组,却依然具有自我复制能力的生物体。

文特尔把它称为“辛西娅3.0”(Syn3.0),是辛西娅1.0(Syn1.0)的升级版。

六年前,文特尔实验室的培养皿诞生了第一个人工合成细胞Syn1.0。“去活着,去犯错,去跌倒,去胜利,去从生命中创造新生命。”文特尔在谈到这个具有901个基因的人造生命时表示。

如今,Syn3.0做到了,正以3小时的倍增速度在培养皿中不停繁殖。

首次合成长链DNA

辛西娅的故事始于1995年。这一年,文特尔团队完成了被当成模型生物的“生殖支原体”的基因测序工作。这是自然界具有最少基因的生物,其基因组由482个蛋白编码基因和43个RNA基因组成。

此时,文特尔的脑海里突然冒出大胆的想法:是否能够用化学合成的方法人工制造染色体?

当时,在大多数从事合成生物学的研究者来看,合成长链DNA犹如天方夜谭。DNA是由两条相互环绕的核酸链组成,合成DNA的第一步便是将核酸逐个进行连接。最常见的办法中,每增加一个核酸,需要经过五步化学反应。

即使每一步反应的正确率高达99%,最后获得正确长链DNA分子的概率会随着核酸数量的增加而急剧下降。大量科学实验表明,通过上述五步反应后获得长链DNA产物非常容易断裂。因此,周期长、正确率低、易断裂,几乎让人工合成大片基因片段成为不可能的事,更不用说规模更大的染色体了。

随后,文特尔研究所的汉密尔顿·史密斯小组开始了这项艰难的挑战。史密斯曾在1978年获得诺贝尔生理学或医学奖,是一位公认的DNA操作高手。

这一次,史密斯小组选择了一种比生殖支原体繁殖速度更快的支原体——“蕈状支原体”。经过测序,研究人员确认了基因组的原始排序,并小心地将核酸逐一增加,制造出相对较短的基因片段。这些基因片断大约由6000个碱基组成。为能在后面的实验中区分人造染色体和自然染色体,研究人员特意给人工合成的片段做了特殊标记——“水印”。然后,研究小组用一种生物酶把DNA片断连接起来,将DNA链条加长至整个基因组的四分之一。

最后的“加法”则由酵母细胞来完成,这一策略降低了人工合成的出错概率。研究人员将人造的四分之一基因组长度DNA链条插入酵母细胞中,后者通过复制和组合,生长成完整的染色体。这一染色体的测序结果表明,除了“水印”,人造基因组与自然的蕈状支原体完完全全一致。

与此同时,文特尔团队在制造Syn1.0的过程中,还验证了另一种“加法”——先进的DNA植入技术。他们将人造DNA植入去掉了原有的自然DNA的山羊支原体内。

然后,研究人员用抗生素保留了人造DNA,而杀死山羊支原体的DNA。最终,山羊支原体细胞开始按照人造DNA上携带的遗传信息翻译、转录。

2010年,文特尔带着刚刚诞生的Syn1.0走进美国国会众议院能源和商务委员会,国会议员和最权威的生化学、传染病学、农业、生物伦理学家悉数到场。会议简报令人振奋:“人造生物学应用前景广阔,涉及健康、能源和环境。”

因为与生殖支原体具有完全相同的遗传物质,Syn1.0并不能称为全新的生命,但文特尔在制造Syn1.0时采用的“加法”,为Syn3.0的诞生奠定了基础。

选择必需的基因

文特尔在1995年提出的另一个问题,是关于生命的“减法”:“我们想知道,维持‘细胞机器’正常运转所需最少的基因数量到底是多少?”

“生物学的目标,便是理解细胞以及细胞中每一个基因的生物学功能。”文特尔团队在3月25日《科学》杂志刊登论文的开头,便指出了一个宏伟的目标。而实现这个目标的途径之一,是制造一个最小的基因组,其中只包含维持生命必需的基因。

广义上来讲,细菌作为原核生物,是地球上相对简单而低等的生物。为了在复杂的自然界中生存下来,大多数细胞的细菌必须具有能适应不同环境的基因。

“例如,枯草芽孢杆菌和大肠杆菌具有4000至5000个基因,这些基因都是它们在某些生长条件下所必需的,因此这些细菌对环境具有高度的适应性。”文特尔的同事克莱德·哈钦森(Clyde A. Hutchison III)注意到,而自然界还存在另一些细菌,在相对稳定的环境中发生进化,失去了对特定环境“非必需”的基因。

1999年,文特尔带领团队回答了四年前提出的几个问题。他们利用“转座子突变(transposon mutagenesis)”开展了新的实验设计。转座子是一段能够移动的DNA片段,从原有DNA上断裂再插入另一段DNA上,它就能发挥基因调控的作用。“如果基因被‘转座子’插入,却不影响细胞的活性,那么,这段基因就是非必需的。”这便是文特尔和哈钦森的“减法逻辑”

中科院遗传与发育生物学研究所研究员钱文峰告诉南方周末:“Syn3.0的关键亦在于基因选择,即保留哪些基因就够维持生命基本活动了。”

《科学》杂志刊发的论文显示,2010年后,研究人员将Syn1.0的901个基因分成8个片段,每一个片段都被当成独立的模块。然后,他们在Syn1.0的基因上插入相应的“转座子”,复制出剩余的基因组,并嵌入活细胞中。让细胞仍然正常工作的基因组是“非必需”的,被删除掉。

这一过程中还曾诞生了具有525个基因的Syn2.0,这是首个基因组数量小于生殖支原体的微生物。

用这个笨办法,他们继续删除Syn2.0非必需基因,最终获得具有473个基因的Syn3.0。

对此,钱文峰打了一个比方,生物体好比一部智能手机,为数众多的基因是形形色色的App。我们不断删除App,直到多删一个,手机就会失效时,就知道了哪些是维持手机功能最重要的App了。

不过,哈钦森坦陈,即便Syn3.0已经是目前最小基因组规模的生物体,但仍然有149个基因的功能未知。

文特尔从这项工作中认识到,生命的本质要从整个基因组角度综合来看,而不是独立的基因。(南方周末资料图/图)

生命是一台计算机

“生命是一台计算机。”2012年7月12日,在爱尔兰都柏林举行的欧洲开放科学论坛期间(ESOF),文特尔在题为《2012:生命是什么》的演讲中提出了这个观点。“DNA是一种模拟编码的分子,对DNA进行测序,就是将模拟编码转换成数字编码。计算机中的1和0则对应于薛定谔隐喻中的某些符号。”

1943年,奥地利科学家薛定谔也在文特尔举行演讲的都柏林圣三一大学礼堂中,发表了同主题的演讲。薛定谔提出,物理学和化学足以诠释生命现象,基因是一种晶体,突变则是基因分子中的量子跃迁,染色体是遗传的“密码本”……这些颇具哲学意味的观点,在分子生物学尚未兴起的时代令人兴奋。

尚在美国芝加哥大学上学的詹姆斯·沃森(James Watson)深受启发。1951年,沃森来到卡文迪许实验室,与弗朗西斯·克里克(Francis Crick)在X射线衍射分析资料的基础上提出了DNA双螺旋结构模型,开启了分子生物学时代。

六十多年过去了,文特尔说:“正因为DNA密码与计算机代码之间的诸多类似之处,生物学应该走进了‘数字生命’时代。”

“这是一场非常美妙的演讲!”听完文特尔的演讲,沃森在与其握手时评价道,仿佛将生物学研究的接力棒交给了文特尔。

事实上,文特尔早在参与“人类基因组计划”时,便认识到了计算机的重要性。1990年,号称“30亿美元,30亿个碱基对”的人类基因组计划由美国能源部和国立卫生研究院(NIH)正式启动,预期15年内完成对人体10万个基因的解码,绘制出人类基因组图谱。

参与此项工作的文特尔认为用传统的“链终止法”的测序效率实在太低,他提出一种更为简单快捷的测序方法:将基因组打断为数百万个DNA片段,并对每个片段进行末端测序,然后应用一定算法的计算机程序将具有相同末端序列的片段重新整合拼接在一起,得到整个基因组序列。该方法称为霰弹枪测序法(Shotgun sequencing)。

1992年,文特尔使用了14台测序仪,仅3个月的时间就完成了“自由生物流感嗜血杆菌”必需的28463个测序反应,验证了由计算机主导的测序新方法。这项新方法使“人类基因组计划”预计十五年才能完成的工作,提前三年竣工。

中国病原微生物与免疫学家高福曾撰文评价称,文特尔的创新就在于计算机技术的运用,大量工作交给计算机后,极大地提高了测序工作的效率。

当然,合成染色体也离不开计算机中的数字代码。在文特尔看来,合成DNA正如为细胞活动重新编写一套程序。当Syn1.0诞生时,文特尔曾表示:“这好比新操作系统指挥旧计算机开始重新工作。”

按照文特尔的理论,改变DNA这一“操作系统”,将会得到新的物种——Syn3.0正在蓬勃生长。

辛西娅的未来

谈到Syn3.0,哈佛大学合成生物学家乔治·丘奇(George Church)表示:“这是一项杰作。”

和473个基因比起来,人类有2万多个基因,含有30多亿个碱基对。科学家们认为,这是生命科学领域的突破性进展,将有助于推进对生命奥秘的认知。

对于Syn3.0中未知作用的149个基因,哈钦森则兴奋地表示,其中的一些神秘基因可能为发现生命未知基本过程提供有效线索。

文特尔从这项工作中认识到,生命的本质要从整个基因组角度综合来看,而不是独立的基因。同理,人类大多数疾病受整个基因组突变的影响,而不是单个基因。下一步,文特尔计划将这一理论用于理解人类疾病。

论文共同作者、合成基因组公司研究员丹尼尔·吉布森(Daniel Gibson)则更注重Syn3.0的应用。他表示,使用这种最小基因组的细菌的另一个目标就是以此作为基础,加入新的基因让它们制造药物、燃料以及可用于营养和农业等领域的有用物质。

作为人造生命,许多人不免怀疑它在伦理上的合理性。一旦这项技术用于人类,后果很难预料。对此,钱文峰告诉南方周末:“目前合成的基因组都很小,短期内看不到应用于人类的可能性。”科学家们也一致认为,合成生物学远没有发展到可以任意创造生命的程度。

还有一些问题值得讨论:人工合成的生命有意无意地利用,是否有可能威胁人类和其他生物的安全?在实验室中制造出未经自然选择而产生的物种,是否有可能影响到生态环境?合成生物技术有没有可能被应用于制造生物武器?

辛西娅的未来有无限种可能性。



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